Ученые нашли способ омолодить иммунные клетки, чтобы убрать «клетки-зомби»

С возрастом иммунные клетки, которые должны очищать организм от старых и умирающих клеток, становятся вялыми. Ученые считают, что их омоложение может помочь в борьбе со старением. Речь идет о так называемых «клетках-зомби» — поврежденных клетках, которые не погибают, а выделяют вредные вещества, вызывая воспаление.

Иммунолог из Оксфордского университета Рул де Майер говорит, что омоложение иммунной системы могло бы исправить многие проблемы. Он отмечает, что больницы переполнены пожилыми людьми с инфекциями, с которыми молодые справляются без госпитализации. Цель таких терапий — помочь людям жить дольше и здоровее.

Когда клетки умирают, на их поверхности появляются белки-сигналы «съешь меня», которые распознают макрофаги — иммунные клетки, поглощающие и уничтожающие мертвые клетки. Но некоторые клетки отказываются умирать и становятся сенесцентными. Такие «зомби» могут годами находиться в тканях, выделяя химические вещества, вызывающие воспаление и повреждения.

Сенесцентные клетки могут образовываться из-за повреждений ДНК, вызванных окислительным стрессом, радиацией или даже обычным делением клеток. При каждом копировании клетки теряют часть ДНК, и у них есть сложные механизмы, чтобы решить, когда продолжать деление становится опасно. Если клетка больше не может делиться, она обычно запускает программируемую гибель или становится сенесцентной.

В некоторых случаях сенесценция полезна — например, помогает заживлению ран. Но накопление таких клеток связано с вредным воспалением и нарушением работы органов. Число сенесцентных клеток растет с возрастом и связано с возрастными заболеваниями, включая болезни сердца и деменцию.

Исследования на мышах показали, что препараты, убивающие сенесцентные клетки, могут обратить вспять воспаление и некоторые признаки клеточного старения. Эти препараты называются сенолитиками, они заставляют «клетки-зомби» входить в программируемую гибель, снижая их количество, объясняет биохимик Юре Повсин из Института биохимии Макса Планка в Германии. Это уменьшает воспаление и улучшает функцию тканей.

Но почему иммунная система не справляется с сенесцентными клетками? Ученые обнаружили, что на макрофагах есть рецептор EP2. Исследование, опубликованное в июле в журнале Science, показало, что у старых макрофагов этих рецепторов больше, и они хуже поглощают сенесцентные клетки. Генетическое удаление рецептора EP2 у лабораторных мышей восстановило функцию макрофагов и снизило число «клеток-зомби». Такие мыши показали меньше когнитивных нарушений, потери мышечной массы, сердечной дисфункции и системного воспаления по сравнению с обычными мышами того же возраста. По некоторым показателям, например способности запоминать знакомые объекты, модифицированные мыши были сопоставимы с молодыми.

Молекула PGE2, тип простагландина, связывается с рецептором EP2. Простагландины помогают клеткам общаться при стрессе и травмах, способствуют лихорадке, боли и отекам. Препараты типа ибупрофена уменьшают воспаление, блокируя выработку простагландинов. В 2001 году крупное исследование выявило связь между приемом таких препаратов и болезнью Альцгеймера: люди старше 55 лет, регулярно принимавшие их не менее двух лет, имели более низкий риск развития болезни. Исследование не доказывало прямую защиту, но указывало на роль воспаления, связанного с EP2.

Невролог из Стэнфорда Катрин Андреассон, соавтор недавнего исследования в Science, заинтересовалась этой связью. В 2021 году ее команда обнаружила, что у стареющих макрофагов выше уровень рецептора EP2, и его повышенная активность нарушает использование энергии клетками. Вместо сжигания глюкозы, как молодые макрофаги, старые запасают ее. В результате они не могут выполнять свою работу, ведь «поглощение клеток требует огромного количества энергии». Блокировка EP2 восстановила нормальное использование энергии, а у старых мышей снизила воспаление и улучшила когнитивные тесты.

В последнем исследовании команда Андреассон обнаружила, что у старых мышей накапливается много сенесцентных нейтрофилов — короткоживущих иммунных клеток первой линии защиты. Обычно нейтрофилы умирают в течение дней и удаляются, но с возрастом они становятся склонны к сенесценции. Из-за повышенной активности EP2 макрофаги не могут избавиться от них, что может объяснять омолаживающий эффект удаления EP2 в разных органах.

Существует и другой механизм: «клетки-зомби» активно подавляют макрофаги с помощью белка CD47 — сигнала «не ешь меня». Этот сигнал усиливается в сенесцентных клетках, как показали исследователи Макса Планка в 2023 году. Это ухудшает функцию макрофагов, и они теряют способность поглощать даже умирающие клетки. Блокировка фермента, модифицирующего CD47 на сенесцентных клетках, может быть более избирательным подходом, говорит Повсин.

Перенос этих идей на людей — сложная задача. Хотя блокировка EP2 дала стабильные результаты у мышей, они генетически идентичны и живут в контролируемых условиях. Люди более вариабельны, что вносит дополнительные факторы. Препараты, блокирующие EP2, пока изучались как противораковые, но в контексте старения они «недостаточно исследованы», отмечает де Майер. Препараты против CD47 находятся на еще более ранней стадии: подход не тестировался на живых мышах или людях.

В 2020 году команда де Майера использовала другую стратегию: блокировала белок p38, активность которого высока у пожилых. Препарат лосмапимод помог восстановить функцию иммунных клеток у людей 65 лет и старше, но не подошел для длительного применения из-за проблем с печенью. Андреассон предупреждает, что нужно «тщательно исследовать и подтвердить все на людях». Следующий логичный шаг — найти безопасный способ ингибировать рецептор EP2.